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藥代動力學（Pharmacokinetics，PK）研究旨在闡明藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄的動態變化及其規律。創新藥臨床 PK 研究有助于全面認識人體對藥物的處置過程，是推進創新藥臨床研究和制定臨床合理用藥方案的重要依據。
PART 01
混合效應模型
在PK統計分析中常會應用到一些統計模型，其中混合效應模型較為常見。混合效應模型，在模型設定中包含固定效應和隨機效應。通俗意義上理解，固定因素指已涵蓋總體的所有取值（僅希望推論到已有組別），而隨機因素僅為總體的隨機取樣（希望推論到更大范圍）。如果只想比較兩個藥物的療效有無差異，那么治療藥物這個分組因素就是固定因素，但如果是想比較兩個藥物所代表的兩類藥物的差異，把這個結果推廣到其它水平，這時治療藥物這個分組因素則為隨機因素。
從數據結構上來講，混合效應模型又稱為多水平模型，表示其往往應用于特殊的數據結構--分級或多層結構。低層級單位嵌套或集聚于高層級單位之中，高層次單位內同一個水平的觀測數據常常存在一定的集聚性、相關性，即組內觀測是非獨立的，從而使組間產生了差別，此即所謂的“組內異質，組間同質”。在PK分析中，特殊的數據結構決定了需要使用混合效應模型對數據進行統計分析。
本文將針對劑量線性評估、生物等效性分析類等多個具體應用場景，闡述如何利用混合效應模型進行PK統計分析。
PART 02
劑量線性評估
劑量線性評估是為了充分了解劑量與PK暴露水平之間的關系，考慮到主要的PK暴露參數呈現對數正態分布，常用冪指數模型（Power Model）方法進行分析。圖1形象解釋了Power Model模型：
圖1 Power Model模型原理
右上角所示公式是Power Model的原公式，顯示數學上的冪指數關系，其中PK代表PK參數（AUC0-t、AUC0-inf、Cmax）。由于這些PK參數呈現對數正態分布，我們將其取對數可以得到：log(PK)=β0+β1×log?(Dose) ，其中β0代表截距項，β1為斜率，表征比例化劑量反應關系的程度。期望的比例化劑量反應關系要求斜率β1接近于1。
Power Model取對數后的公式可以作為混合效應模型中的模型設定，以此評估劑量反應關系的線性與否。在這種情況下，混合效應模型以最簡單的形式呈現，即僅有固定效應log (Dose)，與一般線性模型相同。統計分析需計算出斜率β1的點估計值及其90%置信區間（CI），同時按劑量組繪制log(Dose)-log(y)散點圖，并呈現PK參數Power Model的擬合回歸線。
利用Power Model分析呈現出的圖表如下示例：
表1 比例化劑量反應關系
圖2 單次給藥后試驗藥PK參數與劑量線性關系分析
PART 03
生物等效性分析類
食物影響
新化學實體的口服制劑/改良型新藥調釋制劑/新的復方制劑等，都需要進行食物影響研究，從而了解食物是否影響藥物的系統暴露，以及影響程度如何。食物影響的試驗設計通常采用隨機、單次給藥、兩周期、雙交叉試驗設計，即受試者在一個試驗周期空腹服藥，另一試驗周期食用試驗餐后服藥。兩周期之間需要間隔足夠的清洗期（至少為試驗藥物的5個消除半衰期）。試驗設計見表2。
表2 兩制劑、兩周期、兩序列交叉設計
*T為試驗藥物，R為對照藥物
食物影響下，我們可以建立混合效應模型，模型中包括治療、周期、序列的固定效應項以及受試者的隨機效應項（嵌套在序列中）。從數據結構來看，表3展示了該設計方差分析的變異來源：
表3 2x2交叉設計的方差分析
可以看到，個體間誤差即受試者的效應項是嵌套在序列效應項下面的，同時在這個例子當中，處理效應相當于受試者是否餐后服用藥物。利用混合效應模型，我們可以進行餐后/空腹的PK參數（Cmax、AUC0-last和AUC0-∞）幾何均值比值及其90%置信區間的估計，當比值的90%置信區間完全落在0.80~1.25范圍內，可以認為食物對口服藥物的藥代動力學沒有影響。
利用混合效應模型分析后，呈現出的圖表如下示例：
表4 空腹和餐后給藥后試驗藥主要PK參數生物等效性分析
表4 空腹和餐后給藥后試驗藥主要PK參數生物等效性分析（續）
生物等效性分析
創新藥生物等效性（以PK為終點），是指在相似的試驗條件下單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，變更后制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與變更前制劑的差異在可接受范圍內。它常用的試驗設計同食物影響，因而統計分析策略也相同：即需要計算PK參數（Cmax、AUC0-last和AUC0-∞）幾何均值比值（受試/參比試劑）及其90%可信區間的估計，當PK參數（Cmax、AUC0-last和AUC0-∞）的幾何均值的比值的90%置信區間完全落在0.80~1.25范圍內，則可以認為生物等效。
藥物相互作用
藥物-藥物相互作用有可能導致嚴重不良反應或改變治療效果，通過對相互作用發生的可能性和嚴重性進行科學評估， 可以以此來調整給藥方案或在說明書中對臨床用藥給出建議。前瞻的相互作用試驗往往是獨立研究，試驗一般為雙周期交叉試驗設計，在交叉試驗不可行時，可采用平行試驗設計。當試驗采用交叉設計，統計分析策略同食物影響；當平行試驗設計被采用，統計策略如下：建立混合效應模型，模型中包括治療的固定效應項以及受試者的隨機效應項。估計聯合用藥/受變藥的PK參數（Cmax、AUC0-last和AUC0-∞）幾何均值比值及其90%可信區間，當比值的90%置信區間完全落在0.80~1.25范圍內，可以認為促變藥對受變藥的藥代動力學沒有影響。
PART 04
結語
熙寧生物|精翰生物打造的臨床藥理服務平臺，可協同生物分析、生物標志物檢測以及臨床前藥理藥效服務，為藥物研發提供一站式檢測分析和統計分析服務。其中臨床藥理平臺可針對不同類型的臨床藥理研究提供PK、PD、ADA、PK/PD等統計分析服務；憑借豐富的統計編程經驗，還可提供符合CDISC標準的統計編程服務，確保整個統計分析流程都能夠支持藥審機構的審查要求。
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參考文獻：
[1] 化學藥創新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動力學研究技術指導原則[S]. 國家藥品監督管理局-國家藥品審評中心, 2021年12月.
[2] 新藥研發過程中食物影響研究技術指導原則[S]. 國家藥品監督管理局-國家藥品審評中心, 2021年12月.
[3] 創新藥人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則[S]. 國家藥品監督管理局-國家藥品審評中心, 2021年12月.
[4] 藥物相互作用研究技術指導原則[S]. 國家藥品監督管理局-國家藥品審評中心, 2021年1月.
