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非房室模型分析（Non-compartmental Analysis, NCA）作為一種經典的藥代動力學研究方法，因其無需預先假設房室模型，計算簡便快捷等優勢，在藥物研發和臨床應用中發揮著重要作用。
NCA方法通過計算一系列藥代動力學參數，例如AUC（血藥濃度-時間曲線下面積）、Cmax（峰值濃度）、Tmax（達峰時間）等，能夠直觀地反映藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程。這些參數對于評估藥物的生物利用度、比較不同制劑間的差異、指導臨床用藥方案制定等方面具有重要意義。
本推文將圍繞NCA方法計算的PK參數展開，解讀其計算方法和臨床意義，以期為相關領域的研究人員和臨床工作者提供參考。
圖1 藥物體內過程ADME
PART 01
NCA計算的PK參數
單次給藥，多次給藥和穩態的PK參數。
藥物濃度可以在藥物單次給藥后獲得，如果有多次給藥，可以在第一次給藥之后但在達到穩態之前的給藥間隔期間獲得，或者在達到穩態之后的給藥間隔期間獲得。單次給藥后的暴露和處置的 PK 參數可以使用單次給藥后收集的藥物濃度來計算。穩態暴露和處置的參數可以使用在達到穩態后從給藥間隔中收集的藥物濃度來計算（單多次給藥后相同的處置參數公式不同）。
Cmax：觀測到的最大濃度。
是單次給藥后實測的最大濃度，或者是多次給藥，在給藥間隔內的最大濃度。
Cmin：在給藥間隔期間觀察到的最低濃度。
是給藥間隔內實測的最低濃度。對于穩態數據，根據在給藥間隔期間（即在給藥時間之后，但不晚于給藥時間加上給藥間隔）收集的觀察結果。如果觀測到的最小濃度不是唯一的，則使用第一個最小值。
Ctrough（谷濃度）：穩態下每次給藥前的濃度。
指達到穩態后，給藥間隔結束時下一次給藥前濃度（下一個給藥間隔的給藥前濃度）。
表1 Cmin 和 Ctrough 的對比
圖2 穩態下藥物濃度-時間曲線中的Cmin/Ctrough
注：達到穩態后，若給藥前的濃度點為一個給藥間隔內的最低值，該濃度點為Cmin/ Ctrough
Clast：最后一個可檢測的濃度。
C0：靜脈推注給藥后觀察到的初始濃度。
Ceoi：IV 輸注結束時觀察到的濃度。
對于血管內給藥的藥物，真正的最大濃度出現在推注后立即 （C0） 或輸注結束時 （Ceoi）。
對于靜脈推注，如果第一次給藥后樣本的采樣時間非常接近給藥時間，例如在1或2分鐘內，則可以使用該濃度的C0。如果第一次給藥后標本的采樣時間與推注時間并不接近，C0被估計為一個衍生參數，即對數變換的早期濃度-時間數據的線性回歸擬合的截距。
對于較長的輸注時間，取樣方案的設計應包括輸注期間的取樣和輸注結束即刻的取樣。應規定“在實際輸注結束之前”，而不是在計劃停止輸注的時間進行采樣。
Cavg：給藥間隔期間的平均濃度。
Cavg的計算方法為給藥間隔內藥物濃度-時間曲線下的面積AUCtau除以給藥間隔時間tau。Cavg是衡量藥物暴露的重要指標，尤其對于那些藥效與總藥物暴露量成正比的藥物。
DF：波動系數。
計算方式為Cmax-Ctrough）/Cavg。是藥物濃度在給藥間隔內的相對波動程度，反映的是與平均濃度相比，波動范圍有多大。
Tmax：達峰時間。
是對最大濃度發生時間。為Cmax出現的時間，如果Cmax出現的時間超過1次，則Tmax為最早出現的Cmax。
Tmin：在給藥間隔內觀察到的Cmin對應的時間。
如果Cmin出現超過1次，則報告Tmin出現最早的時間。
Tlag：滯后時間。
在出現可測量濃度之前的最后一個采樣時間點。Tlag是評估緩釋制劑或特殊劑型（如腸溶片）性能的重要參數。對于口服藥物，Tlag通常反映了藥物從胃腸道進入系統循環的時間。
Tlast：最后一個可測量濃度對應的時間。
λz：末端消除速率常數。
對數轉換的末端相濃度時間數據的線性回歸擬合斜率的負值。
圖3 非房室模型中λz的擬合結果示例
注：圖中為縱坐標取對數繪制的藥物濃度-時間曲線，綠色擬合線的斜率負值即為λz
T1/2：末端消除半衰期。
計算公式為ln2/λz。
非房室模型中假設，在給藥后的某個時間點達到藥物的分布平衡，在此之后的所有時間點，此后藥物濃度隨時間的變化主要由消除過程決定，血漿中藥物的濃度將以單指數方式下降。血漿處置曲線中顯示這種行為的部分稱為終末處置階段。T1/2是指藥物濃度在末端相下降一半所需的時間。
AUClast：從0時到最后一個可準確測定濃度時間t的藥物濃度-時間曲線下面積。
AUCinf：從0時至無窮大時間藥物濃度-時間曲線下面積。
AUCextrap：從最后一個采樣時間點外推至無限時間的曲線下面積。
AUCinf = AUClast + AUCextrap
經常用于確定AUCinf可靠估計的規則是AUClast/AUCinf應≥ 80%。
AUCtau：穩態下給藥間隔內的藥物濃度時間曲線下面積。
圖4 AUClast與AUCinf的關系
Rac：蓄積指數。
計算公式為穩態下與單次給藥后PK參數（AUC或Cmax）的比值。當到達體循環的藥物在隨后的藥物劑量時尚未從體內完全消除時，多次給藥會發生蓄積。藥物積累的大小取決于給藥間隔，并且與藥物的處置動力學（如半衰期、清除率等）密切相關。
CL：靜脈注射藥物后單劑量全身清除。
CL/F：血管外給藥后單劑量表觀清除率。
清除率是指單位時間內從體內清除的藥物量，計算方式為給藥劑量除AUCinf，這里的給藥劑量應為進入體循環的實際藥物量，因此血管外給藥的清除率為血管內的清除率除生物利用度。
在非房室模型中，呈現線性藥代動力學的藥物，清除率是常數，與給藥劑量無關，遵循一級動力學，清除速率與藥物濃度成正比。
報告 CL 和 CL/F 時的一個重要考慮因素是估計 AUCinf 的可靠性。如果 AUCinf不能可靠進行估計，則 CL 或 CL/F 也不準確。在這種情況下，可以參考 CLss或 CL/Fss，因為 AUCtau可以較為準確地計算。
CLss：多次 IV 給藥后的穩態全身清除率。
CLss/F：多次血管外給藥后穩態表觀清除率。
穩態下的清除率計算方式為給藥劑量除AUCtau，AUCtau只要收集給藥前和給藥間隔結束的 PK 樣本并且濃度可測，就可以得到可靠性估計。因此穩態下的清除率有較高的可靠性。
Vz：靜脈給藥末端相分布容積。
Vz/F：血管外給藥的表觀末端相分布容積。
Vz是非房室模型中對靜脈給藥后終末處置階段體內藥物總量與血漿藥物濃度比值的估計。在終末處置階段，藥物在體內的分布和消除達到平衡，所有房室的藥物消除速率一致。體內每個動力學房室中的藥物量都以相同的速率常數（λz）呈指數下降，因此體內藥物總量和血漿藥物濃度都以相同的速率常數呈指數下降，而它們的比值Vz保持不變。
Vz，ss：靜脈給藥穩態下末端相分布容積。
Vz/F：血管外給藥的穩態表觀分布容積。
由于多次給藥可能導致藥物處置特性發生變化（例如，酶誘導、酶抑制、組織結合飽和等），單次給藥后末端處置階段的體內藥物總量與血漿藥物濃度的比值可能與多次給藥后的比值不同。因此，穩態末端分布容積可能與單次給藥的末端相分布容積不同。
PART 02
熙寧生物臨床藥理服務平臺
熙寧生物臨床藥理服務平臺，專注于創新藥（涵蓋生物大分子及小分子）的臨床藥理學研究，擁有豐富的項目經驗和專業的技術能力。我們提供全方位的臨床藥理學服務，包括：
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PK NCA分析：采用WinNonlin軟件非房室模型（NCA）計算PK參數，結合SAS和R等專業軟件進行數據編程，確保分析結果精準可靠。
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實時分析支持劑量爬坡：通過實時數據分析，為SMC會議提供科學依據，優化臨床試驗設計。
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PART 03
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● 在生物大分子領域，我們擁有豐富的PK統計分析經驗，涵蓋 CAR-T細胞療法、單抗、雙抗、ADC（抗體藥物偶聯物）等藥物類型，能夠精準分析其非線性動力學特征、靶點介導的藥物處置（TMDD）等特殊機制。
● 對小分子藥物，我們深入分析其吸收、分布、代謝和排泄（ADME）特性，全面評估其藥代動力學行為。
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參考文獻：
[1] Noe DA. Parameter Estimation and Reporting in Noncompartmental Analysis of Clinical Pharmacokinetic Data. Clin Pharmacol Drug Dev. 2020 Jul;9 Suppl 1:S5-S35.
[2] Phoenix WinNonlin? User’s Guide.
