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在腫瘤免疫治療領域，受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）近年來備受關注。作為ROR受體家族的一員，ROR1在胚胎發育中扮演重要角色，而在正常成人組織中表達較少或不表達。然而，研究發現ROR1在多種惡性腫瘤中異常高表達，這使其成為腫瘤診斷和治療的新靶點。本文將深入探討ROR1的生物學特性、與腫瘤的關系以及其蛋白質表達水平在臨床試驗中的應用。
PART 01
ROR1的家族與功能：從胚胎發育到腫瘤發生
ROR1是一種I型跨膜蛋白，屬于受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR）家族。它由937個氨基酸組成，其胞外部分包含免疫球蛋白樣結構域、卷曲蛋白結構域（FZD）和近膜Kringle結構域，FZD結構域參與Wnt通路信號傳導，Kringle結構域有助于識別Wnt并結合大分子結構，進而驅動胞內酪氨酸激酶結構域傳遞細胞增殖信號[1]。ROR1最初是在1992年通過cDNA文庫篩選發現的，因其在正常成人組織中表達受限且缺乏已知配體，被稱為“孤兒受體” [2]。在胚胎發育過程中，ROR1參與調控神經元遷移、骨骼發育、心臟形成和細胞極性的建立。研究表明，ROR1通過激活Wnt5a信號通路調控細胞遷移和組織形態發生[3]。然而，胚胎發育完成后，ROR1表達顯著下調，僅于部分正常組織中維持低水平表達。
圖1 ROR1蛋白結構
PART 02
ROR1的表達特征：從正常組織到腫瘤異常
ROR1在正常成人組織中的表達具有高度選擇性。根據人類蛋白質圖譜（Human Protein Atlas）和相關研究數據，ROR1在大多數正常成人組織中表達水平極低或檢測不到，例如在腦、心臟、肺和肝臟等重要器官中幾乎不存在ROR1的表達[4]。然而，ROR1在某些特定正常組織中呈現明顯的細胞表面染色[5,6]。例如，在甲狀旁腺、胰島細胞以及胃腸道的某些區域（如食管基底膜、胃竇和十二指腸粘膜）中，可以檢測到ROR1的顯著表達（圖2A-B）。此外，脂肪組織和某些上皮細胞中也觀察到低水平的ROR1表達。
圖2 ROR1在正常組織中的表達
與正常組織相反，ROR1在多種惡性腫瘤中異常高表達，包括慢性淋巴細胞白血病（CLL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、急性淋巴細胞白血病（ALL）、彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）等血液系統腫瘤，以及乳腺癌（尤其是三陰性乳腺癌）、肺癌、卵巢癌、結腸癌和黑色素瘤等實體腫瘤[7-9]（圖3A-E）。研究表明，ROR1的高表達與腫瘤侵襲性、轉移能力和不良預后密切相關[10]。這種在正常組織中低表達而在腫瘤中異常高表達的特性，使ROR1成為腫瘤診斷和治療的理想靶點。基于ROR1在腫瘤中的特異性高表達特性，其臨床轉化潛力逐漸顯現，尤其在預后評估與靶向治療中備受關注。
圖3 ROR1在腫瘤中的表達
PART 03
ROR1檢測在臨床試驗中的應用：從血液腫瘤到實體瘤
ROR1作為腫瘤特異性靶點，在血液腫瘤和實體瘤的臨床試驗中展現出廣闊的應用前景。在多項臨床試驗和回顧性研究中，ROR1的高表達與患者的總生存期（OS）縮短顯著相關。例如，在彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的研究中，通過免疫組化染色檢測ROR1表達水平，發現ROR1高表達的患者OS顯著低于ROR1低表達或陰性患者[11]。類似的結果也在非小細胞肺癌（NSCLC）和卵巢癌中得到驗證，ROR1高表達與腫瘤的侵襲性、轉移潛能及不良預后密切相關[12,13]。
這些研究結果表明，ROR1 IHC檢測不僅能夠為臨床試驗提供可靠的入組標準，還能夠預測患者的OS和治療反應，為個體化治療方案的制定提供重要依據。
圖4 ROR1 的高表達與肺腺癌患者的較短OS相關
PART 04
ROR1檢測：判讀方法與標準化
目前，常用的ROR1判讀方法為H-score（組織化學評分）[8,9]。H-score是一種用于半定量評估免疫組化染色結果的方法，特別在腫瘤學研究中被廣泛采用，它綜合考慮了陽性細胞比例和著色強度，其計算公式為：H-score = (弱陽性腫瘤細胞比例 × 1) + (中等陽性腫瘤細胞比例 × 2) + (強陽性腫瘤細胞比例 × 3)，總分范圍為0-300。
圖5 多腫瘤TMA隊列中的ROR1表達和H-score值
ROR1的免疫組化（IHC）染色在臨床診斷和研究中具有重要意義，其染色特點主要表現為細胞膜和/或細胞質的特異性著色。ROR1的陽性表達通常呈現為清晰的膜染色，有時伴有細胞質染色，但單純的細胞質染色需謹慎判讀，以避免假陽性結果。在判讀過程中，正常組織（如脂肪組織或胰腺）可作為內對照，確保染色質量。不同抗體的染色結果可能存在差異，建議使用經過嚴格驗證的商業化抗體。熙寧生物已經利用相關抗體建立起ROR1的免疫組化檢測方法，歡迎廣大客戶垂詢。
正常胰腺組織 | 胰腺癌 |
非小細胞肺癌 | 套細胞淋巴瘤 |
圖6 ROR1染色示意圖（來自上海精翰生物IHC實驗室）
PART 05
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參考文獻：
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