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PDE3/4抑制劑Ensifentrine于2024年6月獲FDA批準用于慢性阻塞性肺病（COPD）治療。近期，默沙東（Merck&Co.）宣布以100億美元現金收購英國生物制藥公司VeronaPharma，獲得其核心產品Ohtuvayre（ensifentrine，恩司芬群）；與此同時，恒瑞與GSK達成授權合作，授予PDE3/4抑制劑HRS-9821的全球獨家開發和商業化權利（不包括中國大陸、香港特別行政區、澳門特別行政區和臺灣地區），首付款高達5億美元，后續里程碑付款總額可高達125億美元。這些重磅交易表明，PDE3/4抑制劑作為具有全新機制、滿足重大臨床未被滿足需求的創新療法，展現出了巨大的商業化潛力。
本文以PDE3/4抑制劑的臨床藥效分析方法為切入點，介紹基于全血藥效學模型的候選藥物藥效學評估和轉化醫學研究。此類模型不僅是支持first-in-class藥物研發論證的重要依據，也成為助力早期臨床藥物BD出海的關鍵工具。
PART 01
臨床全血藥效學模型概覽
在臨床前和早期臨床研究中，如何更準確地預測或驗證藥物在人體環境中的藥效活性，是決定候選藥物能否成為me-better或者best-in-class，而非me-worse的核心難題。
熙寧丨精翰生物基于多年臨床PD數據積累匯總，總結出影響藥物體內藥效的兩大關鍵因素：
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藥物體內暴露量；
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藥物在人/動物全血基質中的活性。
熙寧丨精翰項目經驗示例:
全血藥效數據和臨床預后高度相關，其核心原因在于更具生理相關性，能夠代表人體/體內的真實反應。例如：小分子藥物與血漿蛋白結合率較高時，若使用PBMC進行藥效評估，其IC50可能與全血模型相差數百倍；候選分子和競品分子在血漿蛋白結合率上的差異，最終也會體現在全血藥效的差異上。當然血漿蛋白結合率僅是影響全血藥效的一個關鍵因素，藥物在全血基質中復雜的分子-分子、分子-細胞相互作用，均會影響到最終的全血藥效和臨床藥效。
熙寧丨精翰憑借豐富的臨床藥效評估經驗，從臨床轉化視角建立了豐富的全血藥效學模型，具備覆蓋全血中所有組分的藥效學檢測能力，為臨床藥效評估提供了可靠支撐。
PART 02
PDE3/4抑制劑的全血藥效模型應用
如上圖所示，Ensifentrine（研發代號PRL554）的早期研發階段使用LPS刺激人單核細胞，通過檢測藥物對人單核細胞分泌TNFα濃度的影響來評估PRL554的藥物活性。該模型雖然已經采用了人來源的單核細胞來預測在人體的藥效活性，但相對于人全血模型來說，仍然缺失復雜的基質與細胞相互作用。
另一款在研的PDE4B選擇性抑制劑BI1015550分別使用PBMC和人全血進行了LPS刺激，通過檢測分泌TNFα濃度評估藥效，結果顯示兩者藥效活性差異顯著。結果總結如下：
簡而言之，建立真正的全血藥效學模型，維持好全血中的基質環境，用于評估藥效才更具生理相關性，能夠更加準確地預測或驗證藥物在人體的活性反應。
PART 03
PDE3/4抑制劑的臨床藥效評估難點解析
如圖所示，盡管全血藥效學模型在臨床藥效評估上具備優勢，但其方法學開發難度高，數據結果會有較大的差異（已有文獻報道），同時對實驗室的能力素養和項目經驗要求也極為嚴格：
基于熙寧丨精翰的項目經驗，在臨床采用全血藥效學模型進行PDE3/4藥效學評估，要獲得符合預期的數據，需要克服以下難點：
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體外模型建立：將藥物加入全血基質中，使用LPS刺激，檢測TNFα，確認藥效相關性和方法學靈敏度。需要確認抗凝劑，血漿基質比例，刺激物強度，孵育時間，刺激復孔數，時效性，穩定性，靈敏度等；
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臨床運營：需要在方法學開發和驗證中，確認全血樣品的放置穩定性，用于指導樣品采集運輸和前處理時效。
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前處理操作：確認刺激批次和分析批次差異，優化模型的刺激強度，增加刺激孔數，將不同訪視點樣品在穩定性允許范圍內合并分析，減少系統誤差。
熙寧丨精翰憑借豐富的實操經驗，已實現PDE3/4抑制劑更為準確和優效的臨床藥效評估。
PART 04
全血藥效模型應用展望
一個更具生理相關性的全血藥效學模型，不僅能夠更好地預測療效，還能貫穿新藥研發的各個階段，有以下應用：
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候選分子的早期成藥性評估（體外全血模型）；
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臨床前轉化醫學研究，臨床生理相關性確認，一期藥物劑量決策（體外全血模型）；
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臨床藥效研究和確認，二期藥物劑量決策（臨床樣品生物分析）。
熙寧丨精翰不僅在全血藥效模型檢測上積累了豐富的項目經驗，同時也以全血藥效模型為核心打通了從候選藥物篩選、動物藥效評估、人體藥效評估的全流程服務體系。此外，在項目實踐過程中，熙寧丨精翰積累了大量從體外到體內、從臨床前到臨床I/II期的藥效轉化數據和經驗，可基于全血藥效模型特點對數據結果進行解讀，為申辦方提供合理專業的建議。優質的全血藥效學數據，不僅為新藥研發提供堅實證據，更是支持分子BD出海的重要資源。
熙寧丨精翰部分項目經驗示例
表1 細胞平臺部分經過臨床檢驗的藥效學方法學庫
表2 熙寧合成致死藥臨床效學檢測經驗
PART 05
結語
全血藥效學模型正在成為best-in-class候選分子篩選得到與論證展示的核心工具。憑借豐富經驗與成熟技術體系，熙寧丨精翰正助力更多創新藥物走向國際市場。
