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PART 01
IgA腎病介紹
IgA腎病（Immunoglobulin A Nephropathy, IgAN) 是由于機體產(chǎn)生半乳糖缺陷的IgA1抗體（Galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1），導致IgA免疫復合物在腎小球沉積為特征的慢性腎小球腎炎，是世界范圍內(nèi)最常見的腎小球腎炎。
1968年法國腎臟病學家Jacques Berger博士首次發(fā)現(xiàn)并報道了IgAN，因此該病也被稱為Berger病。IgAN確診依賴腎活檢，全球不同地區(qū)發(fā)病率存在差異，其中亞洲地區(qū)IgAN發(fā)病率最高，我國IgAN約占全部腎活檢病例54.3%。該病臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為發(fā)作性肉眼血尿、無癥狀鏡下血尿伴或不伴蛋白尿、高血壓、急性腎損傷乃至慢性腎衰竭，IgAN也是我國慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因之一，高達40%的IgAN患者在診斷后20年內(nèi)達到終末期腎病。
PART 02
IgA腎病發(fā)病機制
IgAN的發(fā)病機制可概括為"四重打擊"：(1) 遺傳易感性導致IgA1產(chǎn)生和糖基化調(diào)控缺陷，半乳糖缺乏的IgA1(Gd-IgA1)增多，導致末端N-乙酰半乳糖胺的暴露；(2) 由漿細胞產(chǎn)生以末端N-乙酰半乳糖胺為靶點的聚糖特異性IgG或IgA1自身抗體抗聚糖抗體；(3) 由抗Gd-IgA1自身抗體與Gd-IgA1以及可溶性sCD89結(jié)合，形成Gd-IgA1循環(huán)免疫復合物；(4) 免疫復合物在系膜沉積激活炎癥途徑、補體途徑導致腎小球損傷。
IgA重鏈鉸鏈區(qū)由一系列的氨基酸組成，其中絲氨酸和蘇氨酸殘基是o鏈糖基化，這意味著他們的氧上有一個糖分子，半乳糖居多，這些糖基化的IgA1被機體識別，當其數(shù)量過多時候被降解。在IgA病中，有一系列絲氨酸、蘇氨酸殘基異常糖基化，導致他們無法連接半乳糖。這些無半乳糖連接的IgA1分子無法被機體識別降解，從而在體內(nèi)蓄積，此外這些缺乏半乳糖的IgA1分子在免疫應答下，使機體產(chǎn)生針對性的IgG抗體，這些IgG抗體與異常IgA1結(jié)合形成免疫復合物。
免疫復合物通過血液循環(huán)，常常沉積在腎小球系膜處，免疫復合物沉積在系膜上激活旁路途徑導致促炎因子釋放同時促進巨噬細胞向腎遷移，以上所有反應都會導致腎小球的損傷。通常腎小球和系膜細胞能濾過血液，去除廢物同時防止大分子蛋白和細胞包括紅細胞進入尿液，因此當腎小球損傷時蛋白尿、尿血都是腎病綜合征的癥狀。
PART 03
IgA腎病診斷
IgAN 仍僅能夠通過腎活檢進行診斷，唯一診斷標準仍然是腎活檢中存在顯性系膜免疫球蛋白 A沉積 ，無血清或尿液生物標志物。對于符合慢性腎炎綜合征、復發(fā)性或持續(xù)性血尿與蛋白尿，疑似IgAN的患者，可考慮行腎穿刺活檢。
PART 04
IgA腎病臨床進展
圖1 IgA腎病的治療策略
表1 IgA腎病的臨床進展
IgAN治療方案包括：減少致病形式Gd-IgA1、減少IgA免疫復合物的形成、減少免疫復合物介導的腎小球損傷和控制IgA腎病引起的腎單位丟失。
目前多項IgA腎病新藥與獲批上市和臨床試驗開展中，包括針對IgA腎病治療的新途徑，例如B細胞調(diào)節(jié)（TACI、APRIL、CD38）和抑制補體途徑（CFB、MASP2、C5、C3），也包括針對IgA腎病誘導的腎單位丟失管理的ETA/AT1R拮抗劑及ETA拮抗劑。目前耐賦康（Nefecon）和伊普可泮（Iptacopan，CFB）已獲FDA和NMPA批準上市，司帕生坦（Sparsentan，DEARA）已獲FDA批準上市。泰它西普（Telitacicept，TACI）擬納入優(yōu)先審評，Atrasentan（ETA）已申報上市，Zigakibart （APRIL）、HR19042 、Sibeprenlimab、瑞利珠單抗（C5）、IONIS-FB-LRx（CFB ASO）均處在國內(nèi)臨床三期中。
PART 05
補體生物標志物和補體抑制療法
補體異常激活是 IgA 腎病發(fā)生的機制之一，研究表明，IgAN 患者腎組織活檢中可發(fā)現(xiàn)C3、C4、備解素(properdin)、甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)的沉積，這些補體蛋白通過補體旁路途徑和MBL 途徑參與了IgAN 的發(fā)生發(fā)展。
此外，低 C3/C4 比值可能是終末期腎病發(fā)展的危險因素和預后不良的標志物。尿中 C4d / 尿白蛋白 / 肌酐比值、血清補體因子 H（CFH）及相關蛋白基因的遺傳變異、血清和尿中的多種補體因子等都與 IgAN 的疾病進展或預后相關。血清和尿液中的補體生物標志物更適合實時、長期監(jiān)測疾病進展，未來可探索補體生物標志物在診斷和治療中的應用。
Iptacopan是一種口服特異性替代補體途徑因子B抑制劑，能高效抑制補體替代通路中因子B。Iptacopan在2023年12月獲得FDA批準上市，成為治療成人陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥（PNH）的首個口服單藥療法，2024年8月，F(xiàn)DA已加速批準Iptacopan，用于降低成人IgA腎病患者的蛋白尿水平的新適應癥。2025年9月，Iptacopan獲得NMPA批準，用于治療原發(fā)性免疫球蛋白A腎病（IgA腎病）。
Narsoplimab是一種針對甘露糖結(jié)合凝集素相關絲氨酸蛋白酶-2（MASP-2）的人源單克隆抗體，MASP-2 是補體系統(tǒng)凝集素途徑的效應酶，凝集素途徑是補體的主要途徑之一，主要由組織損傷和微生物感染激活。II期臨床試驗結(jié)果顯著，獲得了美國FDA的突破性療法認定，III期臨床試驗已完成，數(shù)據(jù)顯示其能顯著降低蛋白尿，并在穩(wěn)定腎功能方面展現(xiàn)出潛力。
Eculizumab 和 Ravulizumab是長效補體C5蛋白抑制劑，已在治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）、非典型溶血性尿毒癥綜合征、重癥肌無力、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）等適應癥獲批。Ravulizumab在原發(fā)性IgA腎病患者的III期臨床試驗中期數(shù)據(jù)顯示Ravulizumab治療組達到了蛋白尿顯著降低的終點，與安慰劑組相比，治療組患者的尿蛋白肌酐比值出現(xiàn)了統(tǒng)計學意義上的顯著下降。
PART 06
B細胞/漿細胞靶向療法
B細胞/漿細胞是致病性Gd-IgA1的主要來源，靶向B細胞/漿細胞的抗體藥物能夠快速降低IgA和自身抗體水平，旨在從源頭減少Gd-IgA1的產(chǎn)生，有望為IgAN提供有效的治療手段。
BAFF (B細胞活化因子)和APRIL (增殖誘導配體)是B細胞存活、增殖、分化和類別轉(zhuǎn)換（產(chǎn)生IgA）高度依賴的兩個關鍵細胞因子，這兩種細胞因子由髓樣細胞（如巨噬細胞、樹突狀細胞）產(chǎn)生，通過與B細胞/漿細胞表面的受體（如TACI, BCMA, BAFF-R）結(jié)合，發(fā)揮強大的促B細胞效應。因此，抑制BAFF/APRIL通路成為靶向B細胞/漿細胞IgA腎病治療的核心策略。
Sibeprenlimab是一種人源化單克隆抗體，能特異性結(jié)合并中和APRIL，阻止其與受體（TACI、BCMA）相互作用，目前已進入國際多中心III期臨床試驗（ENVISION研究） 階段。II期研究結(jié)果顯示，在接受sibeprenlimab治療12個月后，患者顯示出劑量依賴性的血清Gd-IgA1水平顯著降低（最高下降約60%）和蛋白尿（UPCR）的顯著減少（最高下降約50%）。
Telitacicept是一種TACI-Fc融合蛋白，作為TACI受體的胞外部分，能高效地同時中和BAFF和APRIL兩種細胞因子，已在中國獲批用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，由于其雙靶點機制，它可能對B細胞通路的抑制更為全面。針對IgAN的II期研究顯示，Telitacicept能顯著降低IgAN患者的蛋白尿水平，并降低Gd-IgA1水平，安全性良好。目前正在中國開展III期臨床試驗， 2025年9月28日，CDE官網(wǎng)顯示，泰它西普擬納入優(yōu)先審評，用于治療具有進展風險的原發(fā)性免疫球蛋白A（IgA）腎病成人患者，顯著降低蛋白尿水平。
漿細胞分泌致病性Gd-IgA1異常抗體，白細胞分化抗原38（CD38）是漿母細胞和漿細胞的標志性表面抗原。靶向CD38/抗CD38抗體可能更選擇性地針對已經(jīng)分化的、正在大量分泌抗體的漿細胞，而對早期的B細胞影響較小，理論上可能具有更好的安全性 且從源頭上直接清除或進行抑制。抗CD38抗體可以通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）、補體依賴性細胞毒性（CDC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）來清除漿細胞，此外還可能通過調(diào)節(jié)CD38的酶活性來影響局部免疫微環(huán)境，具備雙重作用機制。
耐賦康 (Nefecon)是一種靶向釋放的皮質(zhì)類固醇，在回腸末端釋放高濃度的布地奈德，局部作用于腸道黏膜免疫系統(tǒng)，抑制B細胞活化和向漿細胞的分化，從而減少Gd-IgA1的產(chǎn)生。Nefecon已獲得FDA和NMPA的批準，成為全球首個針對IgAN的靶向藥物。
司帕生坦（Sparsentan）是一款口服單分子雙效內(nèi)皮素-血管緊張素受體拮抗劑（DEARA），選擇性靶向內(nèi)皮素A（ETA）受體和血管緊張素II亞型1（AT1）受體，阻斷與IgA腎病進展相關的兩條通路，有利于保護腎小球足細胞，防止腎小球硬化和系膜細胞增生以減少蛋白尿。2023年2月17日，司帕生坦獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準上市，用于減少有快速疾病進展風險的原發(fā)性IgA腎病（IgAN）成人患者的蛋白尿。該藥是該疾病領域的首個非免疫抑制療法，是美國FDA批準的第二款成人IgA腎病治療藥物。
PART 07
小結(jié)
隨著對IgA腎病的發(fā)病機制以及診斷、進展和預后的標志物不斷深入研究，多個重磅靶向藥物已獲批或進入后期臨床，IgA腎病靶向治療新時代已然開啟。
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參考文獻：
[1] 原發(fā)性IgA腎病管理和治療中國專家共識
[2] Therapy of IgA nephropathy time for a paradigm change
[3] IgA nephropathy an overview of drug treatments in clinical trials
