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玫瑰痤瘡（Rosacea），常被稱為酒渣鼻，是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，全球患病率為1%~20%[1]。主要累及面部中央（尤其是面頰、鼻翼、前額、下巴），以皮膚潮紅、毛細血管擴張、丘疹、膿皰為典型表現，部分患者可伴隨皮膚干燥、灼熱或刺痛感。其發病機制復雜，臨床分型明確，治療需根據病情嚴重程度個體化制定[2]。
玫瑰痤瘡主要分為四個亞型：紅斑毛細血管擴張型（ETR），表現為面部中央持續性紅斑與毛細血管擴張；丘疹膿皰型（PPR），表現為面部持續性紅斑，伴丘疹與膿皰；增生型（PhR），以皮膚增厚、表面質地不規則為特征；以及眼型 [2]。該病如果不及時治療，會顯著影響患者的自尊與心理健康，且與高血壓、炎癥性腸病、自身免疫性疾病、偏頭痛等全身性疾病相關 [3]。
PART 01
發病機制
目前研究表明，玫瑰痤瘡的發病機制主要與遺傳因素和環境因素的相互作用有關，具體涉及免疫功能異常、慢性炎癥、微生物失衡及血管神經功能障礙等。近期研究已明確玫瑰痤瘡發病中的關鍵信號通路，其中Toll樣受體2（TLR2）、LL37蛋白的產生、白細胞介素 17（IL-17）信號通路，以及 LL37-雷帕霉素哺乳動物靶點（mTOR）信號通路、Janus激酶-信號轉導與轉錄激活因子（JAK-STAT）信號通路的作用備受關注。LL37相關的信號通路，特別是涉及TLR2和mTORC1，在玫瑰痤瘡的發病機制中至關重要。這些發現對開發靶向治療方案具有重要意義[4][5][6][7]。
如圖1所示[8]，該圖展示了LL37介導的關鍵通路及其在玫瑰痤瘡發病機制中的作用，強調了不同細胞類型和信號分子之間的復雜相互作用。LL37與多個關鍵分子相互作用，包括TLR2、雷帕霉素復合物1靶點（mTORC1）、趨化因子（C-X-C基元）配體8（CXCL8）和與瞬時感受器電位香草酸受體4 （TRPV4）相連的Mas相關G蛋白偶聯受體成員X2（MRGPRX2）。這些相互作用導致各種細胞類型的激活，如巨噬細胞、中性粒細胞、T細胞、肥大細胞、漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）和血管內皮細胞。這些細胞的激活導致細胞因子的產生，釋放包括TNF-α、IL-6、IL-1β、C基序趨化因子配體（CCL）5、CXCL9和CXCL10，在酒渣鼻的炎癥、免疫調節和血管生成中起關鍵作用。
圖1 LL-37在酒渣鼻發病中的作用機制
PART 02
LL37誘導的玫瑰痤瘡小鼠模型
選用6-8周齡的雄性BALB/c小鼠，提前24小時將小鼠背部毛發剔除干凈，皮內注射40 μL LL37 (320 μM)，每天2次，連續造模20天，拍照記錄皮膚玫瑰痤瘡的發病過程，并根據皮膚紅腫程度進行臨床評分[9][10]。
圖2 實驗計劃
PART 03
關鍵數據
體重變化
如圖3所示，LL37造模后小鼠體重有明顯下降，后續體重逐漸恢復并趨于穩定，動物狀態良好。
圖3 小鼠體重變化
臨床評分
如圖4和圖5所示，LL37誘導后，小鼠背部臨床評分逐漸增加，在10天左右達到峰值，藥物干預可以顯著降低臨床評分[11]。
圖4 臨床評分
圖5 玫瑰痤瘡染色代表圖片
皮膚厚度
如圖6和圖7所示，LL37造模組小鼠皮膚炎癥浸潤明顯，小鼠皮膚厚度顯著增加，藥物干預組炎癥浸潤明顯減少，皮膚厚度顯著降低。
圖6 小鼠皮膚厚度
圖7 皮膚HE染色代表性圖片
LL37誘導的小鼠玫瑰痤瘡模型中，皮膚臨床評分、皮膚組織中炎癥浸潤顯著、皮膚厚度增加，較好地模擬臨床患者的病理表現，與文獻報道基本一致。藥物干預20天后，可以顯著降低上述指標，改善玫瑰痤瘡癥狀，表明該模型可用于評估藥物對于玫瑰痤瘡的治療效果。
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參考文獻：
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[9] Zhang C, Kang Y, Zhang Z, et al. Long-Term Administration of LL-37 Can Induce Irreversible Rosacea-like Lesion. Curr Issues Mol Biol. 2023;45(4):2703-2716.
[10] Kim M, Kim KE, Jung HY, et al. Recombinant erythroid differentiation regulator 1 inhibits both inflammation and angiogenesis in a mouse model of rosacea. Exp Dermatol. 2015;24(9):680-685.
[11] Meng X, Li Y, Wang F, et al. Quercetin attenuates inflammation in rosacea by directly targeting p65 and ICAM-1. Life Sci. 2024;347:122675.
