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PART 01
IgA腎病介紹
IgA腎病 (immunoglobulin A nephropathy, IgAN) ）在全球范圍內是最為常見的原發(fā)性腎小球腎炎之一，也是終末期腎臟病（end-stage renal disease， ESRD）的主要致病因素之一。IgA腎病最早于1968年由法國醫(yī)生JEAN BERGER首次描述并命名，被觀察的患者出現(xiàn)了類似腎炎的癥狀，因病理特征為腎小球系膜區(qū)免疫球蛋白A（IgA）的沉積物而得名，或稱Berger病。IgA腎病患者臨床表現(xiàn)多種多樣，可以僅表現(xiàn)為無癥狀的鏡下血尿，也可伴有不同程度的蛋白尿，部分患者出現(xiàn)嚴重高血壓或者腎功能不全。
“四重打擊學說”是目前廣為認可的IgA腎病發(fā)病機制：多種因素（如遺傳易感性、外源性抗原、飲食抗原等）導致IgA1產(chǎn)生和糖基化調控缺陷，產(chǎn)生過量半乳糖缺乏的IgA1（galactose?deficient immunoglobulin A1，Gd?IgA1）（“一重”打擊），Gd?IgA1引發(fā)自身免疫反應，被自身抗體IgG或IgA識別（“二重”打擊）并結合形成致病性免疫復合物（“三重”打擊），這些致病性免疫復合物在腎小球沉積（“四重”打擊）。
PART 02
IgA腎病診斷
IgA腎病診斷的金標準依舊是腎臟穿刺活檢術，但腎臟穿刺活檢作為一項有創(chuàng)性的檢查操作，存在感染、出血、腎臟損傷等事件發(fā)生的風險，這極大影響了腎穿刺活檢術在臨床的應用，為IgA腎病的診斷增加了難度。因此，尋找IgA腎病無創(chuàng)、簡單易得、準確的生物標志物，進而實現(xiàn)替代腎臟穿刺活檢術是當前醫(yī)學界的迫切需求。
PART 03
IgA腎病相關生物標志物
Gd-IgA1、抗Gd-IgA1抗體和形成的復合物
Gd?IgA1是IgA腎病發(fā)病機制中的核心致病產(chǎn)物，多項研究表明，IgA腎病患者血清和尿液中Gd-IgA1水平升高。Gd-IgA1含量變化被視作藥物療效的重要指標。然而IgA腎病在不同人群中表達水平存在差異，且有一定的遺傳性。所以，血清Gd-IgA1 在IgA腎病的診斷方面具有重要的預測價值，然而它無法預測疾病的嚴重程度，同時也不能僅依靠血清Gd-IgA1 來診斷IgA腎病，而是需要與其他IgA腎病相關的生物標志物聯(lián)合進行。
圖1 雙抗夾心ELISA檢測血清中Gd-IgA1的含量
抗Gd-IgA1抗體
多重打擊學說中，第二重打擊是形成針對Gd-IgA1的末端含GalNAc鉸鏈區(qū)的聚糖特異性IgG或IgA1自身抗體。在IgA腎病患者中，特異性IgG和IgA1自身抗體會明顯升高，升高趨勢與蛋白尿的嚴重程度相同。特異性IgG和IgA1自身抗體有望成為IgA腎病的特異性標志物和潛在治療靶點。有研究者開發(fā)出一種針對特異性IgG抗體的點雜交測定法，該方法能夠以88%的特異性和95%的敏感性區(qū)分IgA腎病患者與健康和疾病對照組，但相應的檢測方法仍需進一步完善。
Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗體形成的免疫復合物
Gd-IgA1與抗Gd-IgA1抗體形成的致病性免疫復合物是IgA腎病的第三重打擊，因組成部件為特異性IgG或IgA1自身抗體，這些致病性免疫復合物難以在常規(guī)檢測中與IgA或IgG區(qū)分開。
異常形成的多聚IgA免疫復合物（Poly-IgA Complexes）在腎小球沉積與IgA腎病有關。在患有IgA腎病的移植受者的腎移植中反復觀察到IgA沉積，而患者體內循環(huán)的免疫復合物與從腎臟提取的IgA具有相同的免疫球蛋白類別，表明IgA的腎外來源是可能腎臟沉積的成因。由于人IgA Fc受體FcαRI(CD89) 與IgA的高度親和性，且CD89 對多聚IgA免疫復合物的親和力高于對單體 IgA，利用CD89可以抓取基質中的多聚IgA免疫復合物。通過IgA特異性的檢抗識別被抓取的多聚IgA免疫復合物，用于檢測血清中的多聚IgA免疫復合物。
含IgG和IgA免疫復合物水平與血尿和蛋白尿程度相關，一項研究使用雙抗夾心法檢測該復合物，選擇IgG特異性抗體和IgA特異性抗體作為捕獲和檢測抗體，發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者尿液中含IgG和IgA免疫復合物水平顯著升高。
圖2 雙抗夾心ELISA檢測多聚IgA免疫復合物(左)和含IgG和IgA免疫復合物(右)
細胞因子
腎臟病變會產(chǎn)生各種細胞因子和生長因子，它們充當腎臟損傷的介質，刺激細胞增殖并增加系膜基質的產(chǎn)生。它們在免疫應答、炎癥反應、細胞增殖和分化等方面發(fā)揮關鍵作用，在IgA腎病患者的血液和尿液中表現(xiàn)出特異性，可以作為IgA腎病疾病進展和預后標志物。尿液中各種細胞因子排泄也能反映 IgA腎病 的組織學變化，有助于評估腎臟結局。
熙寧|精翰團隊有豐富的細胞因子檢測經(jīng)驗，通過MSD平臺對上述細胞因子進行檢測。根據(jù)需求，可選擇多種細胞因子統(tǒng)一檢測，以滿足靶向藥物研發(fā)需求。
核酸類
微小RNA（MicroRNAs，miRNAs)是一類小RNA物質，能在轉錄水平上調節(jié)基因表達，在基因表達調控中發(fā)揮重要作用。越來越多的研究表明，血液和尿液中的miRNAs參與IgA腎病的發(fā)生發(fā)展過程，可被用作疾病診斷的無創(chuàng)生物標志物。miR-148b和miR-let-7b的上調被認為參與調節(jié)IgA1糖基化異常的過程，聯(lián)合這兩種miRNAs的血清水平有較好的IgA腎病診斷效率。尿液中的miRNAs相較于血漿miRNAs更易收集，研究者更青睞篩選尿液中的miRNAs作為IgA腎病的生物標志物。研究指出，IgA腎病患者尿液中miR-204、miR-431和miR-555的水平顯著下降，而miR-150顯著升高。盡管這些miRNAs展現(xiàn)出與IgA腎病的相關性，但泌尿系統(tǒng)內豐富的RNA酶導致miRNAs在排泄過程中非常易降解，難以達到富集狀態(tài)，增加了檢測難度。因此，更多研究者選擇檢測尿外泌體中的miRNAs，以此克服傳統(tǒng)尿標本中對miRNAs收集的缺陷。研究表明，IgA腎病患者尿外泌體中miRNA-29c和miR-205的水平顯著下降，而miR-451a、miR-4639和miR-146a顯著升高。
PART 04
總結
隨著對IgA腎病研究的發(fā)展，多種靶向藥物進入臨床階段，IgA腎病生物標志物檢測需求不斷增多，檢測方法亟待開發(fā)。
熙寧生物是一家以分析科學為核心能力，專注于為新藥臨床與臨床前研究提供專業(yè)技術服務的創(chuàng)新型CRO企業(yè)。熙寧|精翰團隊有豐富的生物標志物檢測經(jīng)驗，如Gd-IgA1、poly-IgA和IgG-IgA等IgA腎病生物標志物均有檢測案例。憑借豐富經(jīng)驗與成熟技術體系，熙寧|精翰正協(xié)助多個臨床IgA腎病生物標志物的檢測，助推靶向藥物開發(fā)。若您有相關需求或想進一步了解檢測重難點，歡迎撥打 021 - 50833588 轉 532 與我們聯(lián)系～
參考文獻：
[1] 生物標志物在IgA腎病診斷及預測疾病進展中的作用。
[2] Biomarkers for Predicting the Efficacy of Immunosuppressive Therapy in IgA Nephropathy: The Role of serum MCP-1 and TGF-?.
[3] KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease.
[4] New biomarkers in IgA nephropathy.
[5] Predictive Value of Gd-IgA1, Poly-IgA in the Treatment of IgA Nephropathy with Targeted Release Formulation-Budesonide
