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MET（c-MET,cellular-mesenchymal epithelial transition factor)，即細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子，是受體酪氨酸激酶家族的重要成員，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移和侵襲等多個(gè)生物學(xué)過(guò)程。作為繼EGFR和ALK之后在非小細(xì)胞肺癌中的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因，MET的異常激活與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文將從MET蛋白的結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路、變異類型、表達(dá)特征、IHC檢測(cè)方法及判讀標(biāo)準(zhǔn)等方面系統(tǒng)介紹其在腫瘤診療中的臨床價(jià)值。
PART 01
MET蛋白結(jié)構(gòu)及信號(hào)通路
MET基因最早于1984年在研究肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）受體時(shí)被發(fā)現(xiàn)，最初被稱為c-Met或HGFR（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體）[1]。該蛋白由約1390個(gè)氨基酸組成，分子量約190 kDa，是一種典型的跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)包括：細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)（含Sema、PSI和Ig-like結(jié)構(gòu)域）、跨膜區(qū)以及細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域[2]。
肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）作為MET的唯一已知配體，與MET結(jié)合后可誘導(dǎo)受體二聚化及自磷酸化，尤其激活Y1234/Y1235和Y1349/Y1356等關(guān)鍵酪氨酸殘基，進(jìn)而募集包括GRB2、GAB1、SHC等在內(nèi)的多種銜接蛋白，啟動(dòng)下游多條信號(hào)通路，如RAS–MAPK、PI3K–AKT、STAT3和NF-κB等。這些通路共同調(diào)控細(xì)胞的增殖、存活、遷移、侵襲及血管生成等生物學(xué)過(guò)程[3]。
在正常情況下，HGF/MET信號(hào)參與胚胎發(fā)育和組織修復(fù)；然而其異常激活（如通過(guò)突變、擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)）則與多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展及不良預(yù)后密切相關(guān)。
圖1 MET蛋白的結(jié)構(gòu)及下游信號(hào)通路
PART 02
MET的變異形式與臨床檢測(cè)策略
MET異常包括MET突變（主要為14號(hào)外顯子跳躍突變和MET激酶結(jié)構(gòu)域突變)、MET基因擴(kuò)增、MET基因融合及MET蛋白過(guò)表達(dá)等，均可能導(dǎo)致MET信號(hào)通路的異常激活，從而引起腫瘤的發(fā)生發(fā)展[4]。
在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，MET不同類型異常形式的發(fā)生機(jī)制及其臨床意義存在差異，其中目前臨床實(shí)踐主要關(guān)注的是MET 14號(hào)外顯子跳躍突變、MET基因擴(kuò)增和MET蛋白過(guò)表達(dá)[5]。這些異常形式的檢測(cè)需依托不同技術(shù)平臺(tái)：METex14跳躍突變推薦采用RT-PCR或RNA-based NGS以提高檢出率；基因擴(kuò)增以FISH為金標(biāo)準(zhǔn)，可準(zhǔn)確區(qū)分多倍體與焦點(diǎn)性擴(kuò)增；而MET蛋白過(guò)表達(dá)則主要依靠免疫組化（IHC）進(jìn)行半定量評(píng)估，其經(jīng)濟(jì)、快速的特點(diǎn)尤其適用于臨床初篩和大樣本檢測(cè)。
值得關(guān)注的是，MET蛋白過(guò)表達(dá)與基因水平變異并非完全一致。TATTON和SAVANNAH這兩項(xiàng)重要的臨床研究為我們提供了直接證據(jù)（圖2）。在TATTON研究中，雖然MET蛋白過(guò)表達(dá)（≥50%腫瘤細(xì)胞強(qiáng)著色）與MET基因擴(kuò)增（MET GCN≥5或MET/CEP7≥2）存在一定重疊，但并非完全一致，表明有一部分僅存在蛋白過(guò)表達(dá)的患者群體[6]。SAVANNAH研究的數(shù)據(jù)更為清晰地揭示了這種不一致性：當(dāng)使用更嚴(yán)格的閾值（即≥90%腫瘤細(xì)胞強(qiáng)著色定義為MET過(guò)表達(dá)，MET GCN≥10定義為MET擴(kuò)增）時(shí)，僅有約15%的患者同時(shí)滿足這兩個(gè)條件；而有約14%的患者存在高水平MET蛋白過(guò)表達(dá)但未達(dá)到高水平MET基因擴(kuò)增[7]。
圖2 MET蛋白過(guò)表達(dá)與MET基因擴(kuò)增的相關(guān)性
這種不一致性具有重要的臨床價(jià)值。它意味著，在MET基因擴(kuò)增檢測(cè)為陰性的患者中，仍可能存在MET蛋白的過(guò)表達(dá)。這部分患者很可能成為EGFR-TKI聯(lián)合MET抑制劑靶向治療的潛在獲益人群，其療效正是由IHC所檢測(cè)到的蛋白過(guò)表達(dá)所驅(qū)動(dòng)。這解釋了為何IHC檢測(cè)本身能夠作為一個(gè)有效的生物標(biāo)志物來(lái)篩選患者，而不僅僅依賴于FISH或NGS等基因檢測(cè)方法。事實(shí)上，在 TATTON[7] 、SAVANNAH[6]、INSIGHT[8] 、NCT01610336[9]等多項(xiàng)臨床研究中，IHC作為MET過(guò)表達(dá)檢測(cè)方法已被列為入組標(biāo)準(zhǔn)之一。
因此，系統(tǒng)評(píng)估MET在不同層次的變異形式對(duì)于全面識(shí)別獲益人群、制定精準(zhǔn)治療策略至關(guān)重要。其中，免疫組化作為檢測(cè)MET蛋白過(guò)表達(dá)的核心手段，在臨床實(shí)踐和藥物研發(fā)中正發(fā)揮著日益重要的作用。
PART 03
MET在實(shí)體瘤中的表達(dá)及預(yù)后
MET信號(hào)通路的異常激活廣泛存在于多種實(shí)體瘤中，其過(guò)表達(dá)與腫瘤的惡性進(jìn)展及不良預(yù)后密切相關(guān)。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，MET蛋白過(guò)表達(dá)的發(fā)生率約為17.5%~63.7%[10-12]，一項(xiàng)最新的系統(tǒng)回顧與Meta分析證實(shí)，MET蛋白過(guò)表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期（OS）及無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）縮短顯著相關(guān)，是其獨(dú)立的預(yù)后不良因素（圖3）[13]。在胃癌(GC)中，約24%–82%的患者存在MET過(guò)表達(dá)，且研究發(fā)現(xiàn)MET過(guò)表達(dá)胃癌患者與較差的總生存相關(guān)，提示MET可能是胃癌患者的潛在治療靶點(diǎn)[14]。
圖3 不同C-MET IHC染色狀態(tài)與OS的關(guān)系
除肺癌和胃癌外，MET的異常表達(dá)也在肝細(xì)胞癌、三陰性乳腺癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌及腦膠質(zhì)瘤等多種惡性腫瘤中被廣泛報(bào)道，且多數(shù)研究提示其高表達(dá)與腫瘤侵襲性增強(qiáng)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增高和臨床預(yù)后較差相關(guān)。這些證據(jù)共同確立了MET作為跨瘤種的重要預(yù)后生物標(biāo)志物的地位。
鑒于MET表達(dá)狀態(tài)對(duì)臨床決策具有明確的指導(dǎo)意義，建立一種可靠、高效的檢測(cè)方法以準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤組織中MET蛋白表達(dá)水平顯得至關(guān)重要。
PART 04
MET IHC 檢測(cè)
為了實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)檢測(cè)，使用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充足的IHC檢測(cè)平臺(tái)、MET抗體和二抗顯色體系進(jìn)行MET過(guò)表達(dá)評(píng)估尤為重要。臨床試驗(yàn)證據(jù)顯示Ventana平臺(tái)MET（SP44）IHC檢測(cè)對(duì)指導(dǎo)EGFR-TKI耐藥后伴MET過(guò)表達(dá)的晚期NSCLC患者的分層和治療決策制定具有重要臨床意義。
圖5 NSCLC MET染色示意圖（來(lái)自精翰生物IHC實(shí)驗(yàn)室）
PART 05
MET IHC檢測(cè)的判讀標(biāo)準(zhǔn)
目前臨床研究的判讀標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合了相關(guān)抗體在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)強(qiáng)度和百分比。SAVANNAH[6]、TATTON[7] 、INSIGHT[8]等研究均采用Clinical Score標(biāo)準(zhǔn)[15]，結(jié)合染色強(qiáng)度和陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞比例進(jìn)行MET IHC評(píng)分(表1、表2)。除了使用Clinical Score標(biāo)準(zhǔn)外，還有研究者采用H-score評(píng)分系統(tǒng)來(lái)判斷MET的表達(dá)情況[16-17]，在一項(xiàng)評(píng)估Teliso?V聯(lián)合厄洛替尼治療MET過(guò)表達(dá)晚期NSCLC患者療效的研究中，研究者定義H?score≥150為MET過(guò)表達(dá)陽(yáng)性，H?score≥225為高水平MET過(guò)表達(dá)[18-19]。兩種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)均有助于深入了解MET過(guò)表達(dá)與肺癌患者治療療效之間的關(guān)系，為肺癌精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。
表1 染色強(qiáng)度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)
備注：染色強(qiáng)度不再使用0~3+表示，以便于與評(píng)分0~3+進(jìn)行區(qū)分
表2 MET免疫組織化學(xué)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)
PART 06
MET靶向治療進(jìn)展與未來(lái)展望
2025年，中國(guó)NMPA相繼批準(zhǔn)賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼用于克服EGFR-TKI治療后MET擴(kuò)增耐藥，以及伯瑞替尼單藥治療MET擴(kuò)增晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），標(biāo)志著應(yīng)對(duì)這一關(guān)鍵耐藥機(jī)制進(jìn)入了精準(zhǔn)靶向時(shí)代。與此同時(shí)，創(chuàng)新藥物技術(shù)蓬勃發(fā)展：艾伯維的c-MET ADC藥物Emrelis獲加速批準(zhǔn)，用于c-MET高表達(dá)（IHC ≥50%腫瘤細(xì)胞3+染色）的晚期非鱗NSCLC。
未來(lái)，MET IHC檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化與規(guī)范化將是推動(dòng)精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵。通過(guò)統(tǒng)一檢測(cè)與判讀標(biāo)準(zhǔn)，不僅能為藥物研發(fā)提供可靠依據(jù)，也有助于拓展獲益人群。隨著多學(xué)科診療模式的推廣，基于IHC的MET蛋白檢測(cè)將在腫瘤精準(zhǔn)治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。
PART 07
熙寧|精翰組織病理檢測(cè)服務(wù)
熙寧生物|精翰生物的組織病理平臺(tái)，在生物醫(yī)藥研發(fā)與臨床應(yīng)用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)中，發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。無(wú)論是在臨床試驗(yàn)階段，為藥物療效評(píng)估提供關(guān)鍵依據(jù)；還是在伴隨診斷試劑盒前期開(kāi)發(fā)，助力精準(zhǔn)醫(yī)療的前沿探索；亦或是在動(dòng)物病理研究，為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)提供扎實(shí)的數(shù)據(jù)支撐，熙寧生物的生物病理平臺(tái)都能憑借其專業(yè)能力，提供全方位、高質(zhì)量的病理支持服務(wù)。
在技術(shù)手段上，平臺(tái)具備強(qiáng)大的技術(shù)實(shí)力，涵蓋H&E染色、免疫組化（單染、雙染）、mIHC、FISH、特殊染色等多種先進(jìn)技術(shù)服務(wù)，能夠充分滿足各類復(fù)雜的病理檢測(cè)需求。平臺(tái)配備了BenchMark Ultra、Dako Autostainer Link 48、Leica Bond III等國(guó)際公認(rèn)的全自動(dòng)免疫組化染色機(jī)，這些設(shè)備為精準(zhǔn)的檢測(cè)結(jié)果提供了硬件保障。同時(shí)，平臺(tái)嚴(yán)格遵從 CAP和GCP體系要求，秉持 “合規(guī)、精準(zhǔn)、伴隨診斷” 的先進(jìn)理念，在技術(shù)開(kāi)發(fā)上成果斐然。
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