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在熙寧小課-第116期 | PK統(tǒng)計分析——通過德曲妥珠單抗看ADC藥物PK特征 中我們已經(jīng)對德曲珠單抗的首次人體試驗進(jìn)行了介紹，本文將繼續(xù)以該藥物為例，共同學(xué)習(xí)德曲珠單抗的QT/QTc 間期延長臨床研究中的PK統(tǒng)計分析。
PART 01
QT/QTc 間期延長臨床研究
ICH要求所有具有系統(tǒng)生物利用度的非抗心律失常藥物，在上市前需進(jìn)行QT/QTc間期延長，以及潛在致心律失常作用的臨床研究。包括全面QT研究（ TQT 研究）或血藥濃度－QTc（CQT ）間期定量分析研究。
QT間期指的是指心室去極化和復(fù)極化的時程，即QRS波群的起點到T波終點的時程。QT間期延長是指具體情況下的QT間期相對正常QT間期有所較長。多種類別的非抗心律失常藥可致QT間期延長，容易發(fā)生心律失常。最常見的是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP），TdP易演變成心室纖顫并導(dǎo)致猝死。藥物阻斷hERG編碼的鉀離子通道，延長心肌動作電位復(fù)極化過程，在體表心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長。hERG鉀離子通道被抑制引起的副作用是近年來藥物撤市的重要原因。
QT/QTc研究的陰性結(jié)果是指最大時間匹配時的平均效應(yīng)的單側(cè)95％置信區(qū)間的上限小于10ms。該定義可以確保研究藥物對QT/QTc間期的平均影響不大于5ms。當(dāng)最大時間匹配差異超過這個閾值，研究結(jié)果為陽性。
德曲妥珠單抗的臨床前研究顯示，在體外DXd（德曲妥珠單抗的有效載荷）對10μmol/L（IC50>10 μM）的hERG通道電流無影響。對于接受單次靜脈注射德曲妥珠單抗的遙測雄性食蟹猴，在高達(dá)78.8mg/kg的劑量水平下，未觀察到對心血管、呼吸或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。然而，在德曲妥珠單抗對食蟹猴的重復(fù)給藥毒性研究中，在給藥第26天后一只雄性動物在78.8mg/kg，大約是人體推薦劑量5.4mg/kg（基于AUC）的暴露量的17倍時，觀察到PR間隔縮短和QTc延長長達(dá)50ms。為了進(jìn)一步探究德曲妥珠單抗對不同HER2表達(dá)譜腫瘤患者的心臟毒性，研究者進(jìn)行了一項在HER2的轉(zhuǎn)移性和/或不可切除乳腺癌患者中的QT間期和藥代動力學(xué)影響的研究（DS8201-A-J102，NCT03366428）。
DS8201-A-J102為多中心、開放標(biāo)簽、多劑量的I期研究，患者接受德曲妥珠單抗治療6.4mg/kg，21天為一個周期，6.4mg/kg為I期研究中無劑量限制性毒性的最高劑量。
研究的主要終點為單次及多次給藥后T-DXd（德曲妥珠單抗）、總抗及DXd的血藥濃度和藥代動力學(xué)參數(shù)：給藥間隔內(nèi)血藥濃度-時間曲線下面積（AUCtau）、最大血藥濃度（Cmax）、達(dá)峰時間（Tmax）、谷濃度（Ctrough）及基線校正后QTcF間期。次要終點為不良事件、客觀緩解率、總緩解率等安全性及療效指標(biāo)。
PART 02
藥代動力學(xué)和基線校正后QT間期的評估
在第1周期和第3周期給藥前后采集血液樣本進(jìn)行藥代動力學(xué)分析并計算PK參數(shù)。
分別采集篩選期、第1周期及第3周期給藥前后的12導(dǎo)聯(lián)心電圖進(jìn)行QTcF（使用Frederica公式校正心率的QT間期）的評估。為消除受試者的日間變異，使用時間匹配基線（Time-matched baseline）校正計算Δ QTcF。
PART 03
藥代動力學(xué)結(jié)果
表1 T-DXd（德曲妥珠單抗）、總抗體和DXd的藥代動力學(xué)參數(shù)
AR,accumulation ratio; AUClnf, area under the serum concentration-time curve up to infinity; AUClast,, area under the serum concentration-time curve up to the last quantifiable time; AUCtau, area under the serum concentration-time curve during the dosing interval; CL, total body clearance: Cmax, maximum serum concentration; Ctrough, trough serum concentration; HER2,human epidermal growth factor receptor 2；t1/2, terminal elimination haif-life; T-DXd, trastuzumab deruxtecan; Tmax, time to reach Cmax: Vss, volume of distribution at steady-state.
總體看，單次及多次給藥后總抗體與德曲妥珠單抗的AUCtau、Cmax、Ctrough、Tmax較為相似，DXd的全身暴露量明顯低于總抗體與德曲妥珠單抗。多次給藥后，德曲妥珠單抗的AUC蓄積系數(shù)為1.35，表明第3周期AUCtau較第1周期增加了35%。DXd的蓄積系數(shù)最小，為1.09。第3周期與第1周期相比，德曲妥珠單抗的Cmax無明顯變化，但Ctrough顯著升高（6.03 vs. 11.8），總抗及德曲妥珠單抗的中位Tmax在第1和第3周期之間較相似（2h），平均消除半衰期t1/2從第1周期到第3周期略有增加（5.82 d vs. 7.40 d）。
PART 04
QTC間期結(jié)果
圖1 時間匹配基線校正后ΔQTcF相對基線變化和雙側(cè)90%CI -時間曲線
在第1和第3周期給藥后7小時，平均QTcF略有增加（圖1），與第1和第3周期給予德曲妥珠單抗后DXd的Tmax大致對應(yīng)（表1），90%CI的上限在所有時間點均<10ms（圖1）。
圖2 ΔQTcF與(a) T-DXd和(b) DXd濃度關(guān)系
注：QTcF，F(xiàn)ridericia校正后QT間期；T-DXd，德曲妥珠單抗。從QTcF間期中減去每個患者的基線QTcF間期，為每個患者的每個時間點創(chuàng)建基線調(diào)整后的QTcF間期（第1周期至第3周期）。
實線代表給定濃度下對應(yīng)的模型預(yù)測的基線校正ΔQTcF；虛線表示模型的90%置信區(qū)間。(a) ΔQTcF, T-DXd =?5.34 + 0.044 ×濃度。(b) ΔQTcF, DXd =?4.94 + 0.65 ×濃度。
濃度-QT分析顯示，隨著T-DXd和DXd濃度的增加，QTcF變化有輕微增加的趨勢（圖2）。在DXd濃度最高時，DXd濃度與ΔQTcF的90% CI上界略大于10ms（圖2）。
表2 QTcF間隔與T-DXd、DXd濃度的關(guān)系
注：估計值及其90%的CI是基于模型計算的，其中濃度和基線（個體值和平均值之間的差異）是固定的協(xié)變量，測量時間是固定因素，截距和斜率作為隨機(jī)效應(yīng)。
在觀察到的T-DXd和DXd的Cmax值上，使用線性模型方程估計QTcF的平均變化表明該值<10ms（表2）。QT和濃度-QT分析均顯示，給藥劑量為6.4mg/kg的T-DXd與有臨床意義的QTcF延長無關(guān)（圖2）。
PART 05
研究結(jié)論
研究DS8201-A-J102評估了德曲妥珠單抗對表達(dá)HER2的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者QT/QTc間期的影響，以及多次給藥后的藥代動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果提示德曲妥珠單抗6.4mg/kg給藥后不會產(chǎn)生與臨床相關(guān)的QTcF延長，盡管觀察到在給藥后7小時QT間期有延長的趨勢，但在任何時間點都沒有出現(xiàn)臨床相關(guān)的QTcF延長。此外，即使在90%CI的上限T-DXd和DXd的平均Cmax下也沒有出現(xiàn)臨床相關(guān)的QTcF延長。
T-DXd的血清濃度在研究期間達(dá)到穩(wěn)態(tài)。單劑量T-DXd后，研究DS8201-A-J102評估的藥代動力學(xué)參數(shù)與研究DS8201-A-J101一致。T-DXd在連續(xù)給藥至第3周期時達(dá)到穩(wěn)態(tài)，T-DXd的蓄積為中等而DXd的蓄積較少，可能是因為T-DXd多次給藥后表達(dá)her2的腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少，進(jìn)而DXd的釋放量減少。
PART 06
QT/QTc間期延長臨床研究PK分析關(guān)注點
? 6.4mg/kg的給藥劑量為I期研究中無劑量限制性毒性的最高劑量，高于乳腺癌治療劑量5.4mg/kg，目的是為了針對藥物的濃度-效應(yīng)（QT間期）關(guān)系進(jìn)行充分的探索。
? 對于ADC藥物的QT間期延長研究，需要同時關(guān)注ADC藥物及其效應(yīng)分子的暴露與效應(yīng)（QT間期）的相關(guān)性。
? 需在整個給藥間隔內(nèi)進(jìn)行QT間期和藥代動力學(xué)的評估，以表征不同暴露水平對于QT間期的影響，雖然藥物的血清峰濃度并不總是與藥物對QTC間期的峰值一致，但Cmax附近的QT間期仍較為重要。
PART 07
結(jié)語
熙寧生物|精翰生物基于完善的生物分析服務(wù)基礎(chǔ)，建立了臨床藥理服務(wù)平臺。臨床藥理平臺可針對不同類型的臨床藥理研究提供PK、PD、ADA、PK/PD等統(tǒng)計分析服務(wù)。統(tǒng)計編程符合CDISC標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計分析流程支持各類藥審機(jī)構(gòu)CDE/FDA/EMA審查。
熙寧生物|精翰生物具備豐富的ADC藥物檢測分析服務(wù)項目經(jīng)驗，目前已支持超20個ADC藥物管線，30多個臨床試驗，包括多個I期、II期、國際多中心臨床研究，歡迎大家后臺留言咨詢交流。
參考文獻(xiàn)
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