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HER2基因（也稱為ERBB2或neu）位于染色體17q12-21.32上，編碼一個(gè)分子量為185kDa、具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。與HER家族的其他成員（EGFR、HER3、HER4）不同，HER2沒有已知的可溶性配體。HER2蛋白的激活依賴于與另一個(gè)HER2分子形成同源二聚體，或者與其他HER家族成員形成異源二聚體。一旦形成二聚體，HER2一方面會(huì)激活胞內(nèi)的RAS-RAF-MAPK信號(hào)，參與細(xì)胞復(fù)制；另一方面會(huì)激活PI3K-AKT-mTOR信號(hào)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。[1-2]
圖1 HER2信號(hào)通路示意圖[1]
PART 01
HER2變異
HER2變異包括HER2基因上的插入、缺失、點(diǎn)突變、擴(kuò)增和蛋白層面的過(guò)表達(dá)，從而引起其激酶活性的增加或同源二聚體的形成。HER2變異在多種惡性腫瘤中被檢測(cè)到，如乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌和胃癌等[1]。
HER2基因突變?cè)谀[瘤中的發(fā)生率較低（1-3%），可以導(dǎo)致HER2持續(xù)激活，通常不與HER2基因擴(kuò)增共存[3]。HER2基因突變的形式主要是點(diǎn)突變，一項(xiàng)研究測(cè)試了約111,000例腫瘤組織（包括約400種癌癥類型或亞型）的基因序列，發(fā)現(xiàn)HER2基因的點(diǎn)突變主要集中在跨膜區(qū)域（TMD）和近膜結(jié)構(gòu)域（JMD）對(duì)應(yīng)的基因序列上，包括G660D、V659E、 R678Q和Q709L[4]。
圖2 HER2在不同腫瘤類型中變異的頻率[3]
圖3 HER2蛋白突變位點(diǎn)示意圖[4]
HER2基因突變是肺癌的致癌驅(qū)動(dòng)因素，通常HER2突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者療效不佳，預(yù)后差。1-3%的肺腺癌患者存在HER2突變[3]，在所報(bào)道的各種HER2突變中，20號(hào)外顯子插入突變?cè)贜SCLC中最為常見。中國(guó)NSCLC患者中，HER2突變的發(fā)生率約為2-4%[6]，其中20號(hào)外顯子插入突變約占71%，包括A772_G775dup（55.0%）、G776delinsVC(8.3%)、G776delinsLC(2.1%)和G778_P780dup (5.6%)；其他的HER2突變包括19號(hào)外顯子的L755P (1.9%)，21號(hào)外顯子的V842I (0.7%)，跨膜區(qū)域的V659E (4.1%)和 G660D (0.9%)，以及胞外結(jié)構(gòu)域的D277Y (1.9%)、 S310F (7.7%)、S310Y(1.9%)和A466V (1.4%)。
約2.0-2.4%的乳腺癌患者存在HER2點(diǎn)突變，與抗HER2治療的獲得性耐藥有關(guān)[5]。例如，L755S、V777L、D769Y等突變提示對(duì)曲妥珠單抗原發(fā)或繼發(fā)耐藥，L755S、D769Y、V842I等突變提示對(duì)拉帕替尼耐藥，其中有p.L755S突變的患者表現(xiàn)出對(duì)曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥，但是來(lái)那替尼或吡咯替尼有長(zhǎng)期有效獲益的個(gè)案報(bào)道，提示采用來(lái)那替尼、吡咯替尼等泛HER抑制劑，可能克服HER2點(diǎn)突變介導(dǎo)的耐藥。
PART 02
針對(duì)HER2突變的靶向治療
為解決HER2突變型NSCLC患者的治療困境，多種類型的藥物在HER2突變型NSCLC患者中進(jìn)行了臨床研究（表1），包括酪氨酸激酶抑制劑（如Afatinib、Dacomitinib、Neratinib、Poziotinib）、單克隆抗體（Trastuzumab）和ADC藥物（TDM-1、T-DXd）。本文將以ADC藥物T-DXd（DS-8201）為例，簡(jiǎn)單介紹其在HER2突變NSCLC中的臨床研究。
表1 部分HER2靶向藥物在HER2突變NSCLC患者中的臨床研究[7]
DS8201的首次臨床實(shí)驗(yàn)（NCT02564900）[8]結(jié)果顯示，DS8201在11例HER2突變NSCLC患者中表現(xiàn)出初步的抗腫瘤活性，72.7%的患者達(dá)到客觀緩解（95%[CI], 39.0~94.0）。進(jìn)而開展了一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的II期臨床試驗(yàn)DESTINY-Lung01[9]（NCT03505710），旨在評(píng)估DS8201在HER2過(guò)表達(dá)或突變的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效。該研究的隊(duì)列2總共入組了91例HER2突變的NSCLC患者，接受6.4mg/kg Q3W治療后，50 名患者達(dá)到ICR確認(rèn)的客觀緩解（ORR, 55%; 95% CI, 44~65) ，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為9.3個(gè)月（95% CI, 5.7~14.7），中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為8.2個(gè)月（95% CI, 6.0~11.9），中位總生存期（mOS）為17.8個(gè)月（95% CI, 13.8~22.1）。
圖4 DESTINY-Lung01試驗(yàn)的有效性結(jié)果[8]
DESTINY-Lung02[10]是一項(xiàng)雙盲、多中心的II期研究，目的是評(píng)估5.4 mg/kg Q3W和6.4 mg/kg Q3W的DS8201在先前接受過(guò)含鉑治療的HER2突變的NSCLC患者中的安全性和有效性，主要終點(diǎn)是BICR確定的客觀緩解率（ORR）。截至2022年12月23日，在入組的154例HER2突變NSCLC患者中，5.4 mg/kg劑量組的ORR為49.0% （95%CI, 39.0至59.1）， 6.4 mg/kg劑量組的ORR為56.0%（95%CI, 41.3至70.0）。基于DESTINY-Lung02的臨床效果，F(xiàn)DA于2022年8月加速批準(zhǔn)DS-8201（5.4mg/kg）用于HER2突變的晚期NSCLC患者的后線治療。
圖5 DESTINY-Lung02試驗(yàn)的有效性結(jié)果[10]
除了針對(duì)HER2突變NSCLC適應(yīng)癥，目前還有多個(gè)HER2靶向藥物在攜帶HER2突變的其他腫瘤患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，如表2所示。
表2 抗HER2藥物在攜帶HER2基因突變的腫瘤患者中的臨床研究[6]
由此可見， HER2突變狀態(tài)的檢測(cè)可以幫助HER2靶向治療藥物篩選潛在的獲益人群，提高臨床試驗(yàn)成功率。根據(jù)2023年1月發(fā)布的《非小細(xì)胞肺癌HER2變異臨床診療實(shí)踐中國(guó)專家共識(shí)》[6]，HER2突變檢測(cè)優(yōu)先采用二代測(cè)序技術(shù)（NGS），當(dāng)NGS不可及時(shí)，可采用ARMS-PCR、ddPCR和Sanger測(cè)序等技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于檢測(cè)樣本，建議優(yōu)先采用腫瘤組織標(biāo)本（手術(shù)、活檢標(biāo)本等）；若沒有足夠的組織樣本，也可采用細(xì)胞學(xué)標(biāo)本（支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)的細(xì)針穿刺（EBUS-FNA）、胸腔積液、肺泡灌洗液等）或液體活檢標(biāo)本（血液、胸腹積液上清、腦脊液上清等）進(jìn)行HER2突變的檢測(cè)。
PART 03
HER2變異檢測(cè)方法
針對(duì)HER2變異檢測(cè)的方法較多，包括Sanger、qPCR、FISH、IHC和NGS，不同檢測(cè)方法各有適用場(chǎng)景，具體可以參考《非小細(xì)胞肺癌HER2變異臨床診療實(shí)踐中國(guó)專家共識(shí)》[6]。
圖6 NSCLC HER2變異檢測(cè)流程[6]
表3 NSCLC HER2異常常用檢測(cè)方法比較及推薦級(jí)別[6]
PART 04
結(jié) 語(yǔ)
熙寧生物|精翰生物擁有IHC、FISH、NGS和PCR平臺(tái)，覆蓋HER2變異全面的檢測(cè)能力，秉承“合規(guī)，精準(zhǔn)，伴隨診斷”的核心理念，遵從CAP和GCP體系要求，IHC和FISH平臺(tái)成功完成HER2過(guò)表達(dá)及擴(kuò)增檢測(cè)方法開發(fā)及驗(yàn)證；NGS和PCR平臺(tái)亦有多款經(jīng)過(guò)性能驗(yàn)證的成熟產(chǎn)品可以支持HER2基因突變檢測(cè)及mRNA表達(dá)檢測(cè)，NGS因其可以實(shí)現(xiàn)與EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等驅(qū)動(dòng)基因同時(shí)檢測(cè)，成為指南共識(shí)強(qiáng)烈推薦的檢測(cè)方法。歡迎您后臺(tái)留言交流。
熙寧生物|精翰生物NGS平臺(tái)數(shù)據(jù)展示：
ERBB2拷貝數(shù)檢測(cè)性能驗(yàn)證數(shù)據(jù)
熙寧生物|精翰生物組織病理平臺(tái)數(shù)據(jù)展示：
參考文獻(xiàn)
[1] Future Oncol. 2014 Jun;10(8):1469-86.
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